Diablo II é um RPG de ação que se passa no mundo de fantasia sombrio de Santuário.
Você encarna um herói que se envolve em um combate frenético que testará seus reflexos e recompensará suas decisões táticas. Ao destruir hordas de monstros e chefes desafiadores, você aperfeiçoará sua experiência e habilidade, com novos poderes e itens de grande poder.
A história de Diablo II se passa logo após o final do Diablo original. No final de Diablo, Diablo, Lord of Terror foi derrotado por um herói mortal. O herói que matou Diablo (ou seja, o personagem do jogador do primeiro jogo) dirige a pedra da alma de Diablo (uma pedra mágica contendo a alma de um demônio ou anjo) em sua própria cabeça em uma tentativa de conter Diablo em seu próprio corpo. Após este evento, o herói é rapidamente corrompido por Diablo e lentamente perde o controle da alma de Diablo.
Na cinemática de abertura de Diablo II, Marius, o narrador da história, testemunha o herói caído (conhecido apenas como Dark Wanderer) perder totalmente o controle, liberando os demônios do Inferno sobre uma taverna. Marius é o único sobrevivente (está implícito que, em vez de ser apenas uma sorte cega, os demônios o estavam ignorando), e ele se sente compelido a seguir o Andarilho por razões que ele mesmo não entende. O novo personagem do jogador é um herói diferente que segue o rastro da destruição, perseguindo o Dark Wanderer, na esperança de acabar com o lorde demônio dentro dele. O novo herói finalmente alcança o Wanderer fora da cidade de Kurast, mas não consegue pará-lo.
O resto da história é revelado através dos quatro atos, enquanto o jogador enfrenta não apenas o lorde demônio Diablo, mas dois novos vilões principais, seus irmãos igualmente malévolos, companheiros Prime Evils Mephisto, Senhor do Ódio e Baal, Senhor da Destruição. Diablo está determinado a libertá-los de seu encarceramento de soulstone, que foi forçado a todos os três anos atrás, e do qual Diablo conseguiu se libertar no primeiro jogo. O herói viaja por diferentes terras para impedir as forças de The Burning Hells de conquistar o mundo conhecido como Sanctuary.
A história fala sobre sete "Grandes Males" (com 7 totalizando o número dos poderes do inferno); cinco são mortos em Diablo II. Três são mortos diretamente em Diablo III, embora todos os sete sejam efetivamente mortos de uma vez devido a Diablo se tornar o Mal Principal.
Andariel, a Donzela da Angústia (também conhecida como Rainha Demônio, morta em Diablo II, Ato I)
Um inimigo bastante poderoso, usando principalmente ataques baseados em veneno. Ela usa flechas envenenadas, spray de veneno e as garras fracas em suas costas na batalha corpo a corpo. Ela é encontrada no nível inferior do mosteiro, atrás de um grande conjunto de portas de madeira, cercada por seus asseclas.
Duriel, o Senhor da Dor (também conhecido como Rei Maggot, morto em Diablo II, Ato II)
Um inimigo muito rápido e agressivo. Sua pura força física pode facilmente dominar um jogador despreparado. Ele ataca usando suas garras grandes e também pode congelar o jogador, tornando ainda mais fácil para ele dispensar rapidamente a oposição. Ele é encontrado na verdadeira Tumba de Tal Rasha, colocando o Bastão Horádrico em um pedestal.
Belial, o Senhor das Mentiras (também conhecido como o Mestre da Decepção, aparece em Diablo III).
Azmodan, o Senhor do Pecado (também conhecido como General dos Vícios, aparece em Diablo III).
Mephisto, o Senhor do Ódio (o mais velho de três irmãos, morto em Diablo II, ato III)
Ele usa vários ataques relâmpagos poderosos e não tem um ataque corpo a corpo. Ele pode ser encontrado em seu covil na cidade-templo de Travincal em Kurast, destruindo o Orbe Compelente que o trancou em seu covil. Você deve usar um mangual único chamado Vontade de Khalim para destruí-lo, criado após encontrar as relíquias de Khalim e transmutá-las com o mangual de Khalim em um Cubo Horádrico. Cuidado com os muitos aliados e asseclas que ele tem ao longo da Durance of Hate - os Membros do Conselho em particular. Maffer Dragonhand é quase tão perigoso quanto o próprio Mephisto.
Diablo, o Senhor do Terror (morto em Diablo II, ato IV, também aparece em Diablo I e Diablo III)
O Líder dos Três. Ele usa o elemento fogo. Ele é um chefe poderoso, especialmente nas dificuldades posteriores. Cuidado com o ataque da Mangueira de Relâmpago Vermelha, que se assemelha a um longo jato vermelho de relâmpago saindo de sua boca, já que até personagens com boa vitalidade podem ser mortos em uma explosão completa, é o ataque mais forte do jogo. No entanto, esse ataque é mais lento do que a maioria dos outros e pode ser facilmente evitado. Seus ataques incluem Red Lightning Hose, Fire ring, Firestorm (semelhante ao Druida, mas muito mais forte, o mesmo lançado pela tocha Hellfire), Bone Prison (lançado nos portais da cidade), Cold Touch (congela você) e um ataque corpo a corpo, no qual ele irá atacar rapidamente o jogador. Ele aparece depois de ativar os cinco selos e derrotar seus protetores, o Lord De Seis (Unique Oblivion Knight), Infector of Souls (Unique Venom Lord) e Grand Vizir of Chaos (Unique Doom Caster).
Baal, o Senhor da Destruição (morto em Diablo II: Senhor da Destruição, ato V)
Ele é encontrado na Fortaleza de Pedra do Mundo. Depois de destruir os cinco enxames de seus lacaios, ele entrará no portal para a Câmara de Worldstone, o campo de batalha. Ele usa ataques de fogo e um ataque de frio, o último dos quais causa um forte golpe de volta, além de congelamento, uma espécie de Inferno que drena sua mana e também uma maldição que irá danificá-lo se você tentar lançar qualquer feitiço (ele apenas usa-o se você tiver mais mana do que vida). Ele também invoca uma cópia de si mesmo, capaz de usar todos os seus ataques, apenas aumentando os problemas de qualquer um que tente matar o Senhor da Destruição.