O jogador assume o papel de um herói, lutando contra monstros enquanto atravessa terras e masmorras. O enredo de Diablo II é jogado em quatro atos. Cada ato segue um caminho predeterminado com missões pré-selecionadas, embora algumas missões sejam opcionais. Cada ato culmina com a destruição de um monstro chefe, após o qual o jogador prossegue para o próximo ato. A batalha é conduzida em tempo real, usando um ponto de vista isométrico oblíquo de cima para baixo. Os jogadores lutam contra monstros para aumentar o nível de seu personagem e ganhar itens melhores.
Diablo II dá grande ênfase ao combate e gera aleatoriamente muitas propriedades de monstros, layouts de níveis e itens descartados. A maioria dos mapas em si são gerados aleatoriamente. No modo de jogador único, o mapa é gerado aleatoriamente, mas bloqueia a configuração depois disso; no modo multijogador, ele reinicia toda vez que a masmorra é reiniciada.
Diablo II permite ao jogador escolher entre cinco classes de personagens diferentes: Necromante, Amazona, Bárbaro, Feiticeira e Paladino. Cada personagem tem diferentes pontos fortes e fracos e conjuntos de habilidades para escolher.
Além dos quatro atos, há também três níveis de dificuldade: Normal, Pesadelo e Inferno. Um personagem deve completar esses níveis de dificuldade em ordem; apenas quando um personagem completa a dificuldade Normal esse personagem pode jogar na dificuldade Pesadelo e da mesma forma na dificuldade Inferno. Cada dificuldade é um desafio maior do que o anterior, com recursos como maior dificuldade da criatura, penalidades de experiência na morte e outros desafios. Um personagem retém todas as habilidades, equipamentos, etc., entre as dificuldades, e pode retornar às dificuldades anteriores a qualquer momento. Após a conclusão do jogo na dificuldade Normal, um jogador pode criar um personagem hardcore. Enquanto para jogadores normais o jogo não termina quando eles morrem, o jogo termina quando um personagem hardcore é morto.
Diablo II também possui vários outros recursos que aprimoram a jogabilidade. O jogador tem a opção de contratar um dos vários mercenários controlados pelo computador, que seguem o jogador e atacam os inimigos próximos. Ocasionalmente, o jogador pode encontrar um item raro e valioso, ou um que faz parte de um conjunto que se torna mais poderoso quando todo o conjunto é coletado. Os itens podem ser personalizados usando soquetes e pedras preciosas ou transmutados em itens diferentes usando o Cubo Horádrico.
Ao contrário de Diablo I, onde todos os monstros permanecem mortos depois de mortos e seus cadáveres permanecem onde caíram durante todo o jogo, se você salvar e sair e retornar ao jogo, todas as criaturas mortas ressurgiram. Mesmo os monstros chefes que você matou para a missão também terão renascido.
Isso será bastante frustrante para qualquer jogador que seja completista. O lado positivo, no entanto, é que o monstro recém respawnado ainda deixa saques e pode continuar ganhando montes de riquezas.