Em Diablo II, as missões são uma série de missões das quais a maioria é essencial para prosseguir no jogo para um jogador. Por exemplo, sem o Cubo, o Coração, Olho e Cérebro de Khalim e o Mangual de Khalim, o personagem single-player não pode ir além do Ato III. No entanto, no modo multijogador, um personagem avançado pode abrir um Portal da Cidade de um ponto além da parte bloqueada, permitindo que um jogador menos experiente ignore totalmente a missão.
Outras missões, como The Forgotten Tower, Lam Esen's Tome ou Betrayal of Harrogath são totalmente opcionais e podem ser ignoradas sem afetar o desenvolvimento da história.
Os jogadores são aconselhados a completar todas as missões, para que a história do jogo possa ser desenvolvida ao máximo.